Anemia mediterranea (talassemia): sintomi, diagnosi e possibili cure

1. Che cos'è l'anemia mediterranea (o talassemia o anemia microcitica)

Il sangue si compone si plasma (parte liquida) e di 3 tipi di particelle in sospensione: i globuli rossi (eritrociti), i globuli bianchi (leucociti) e le piastrine.

La talassemia è una anomalia del sangue e più precisamente dei globuli rossi. Questa anomalia consiste nel fatto che i globuli rossi sono più piccoli di quelli normali e più numerosi. Normalmente i globuli rossi contengono emoglobina, una sostanza che trasporta l'ossigeno ai tessuti.

L’emoglobina è una grossa proteina, la cui funzione è quella di catturare l’ossigeno dai polmoni e trasportarlo nei diversi tessuti. L’emoglobina raccoglie anche l’anidride carbonica prodotta nei tessuti e la trasporta ai polmoni, dove viene eliminata.

Negli adulti ogni molecola di emoglobina contiene 2 sub-unità dette di tipo alfa e 2 sub-unità dette di tipo beta. Le beta talassemie sono un gruppo eterogeneo di malattie che hanno in comune la sintesi difettosa delle catene beta dell’emoglobina. A causa della produzione difettosa di catene beta, le catene alfa si uniscono e formano degli aggregati che danneggiano la membrana del globulo rosso. Ne deriva la distruzione precoce dei globuli rossi nel midollo e, in misura minore, la loro distruzione nella milza. La beta-talassemia prende anche il nome di anemia mediterranea o microcitemia.

Nel caso dei piccoli globuli rossi del talassemico, essi contengono meno emoglobina viene prodotta in quantità insufficiente determinando una riduzione del volume dei globuli rossi. Ma proprio perchè sono più numerosi la quantità totale di emoglobina è solo di poco ridotta. La talassemia, sinteticamente,  è una malattia ereditaria che impedisce al midollo osseo di produrre una quantità adeguata di emoglobina, il pigmento che dà il colore rosso al sangue ma che, soprattutto, ha il compito di trasportare l'ossigeno legato a molecole di ferro.

La terapia classica per la talassemia major (guarda il punto 2 della presente lista) consiste in ripetute trasfusioni che sono la più comune causa di sovraccarico secondario di ferro. Generalmente ogni sacca di sangue usata per la trasfusione è costituita da una unità che contiene circa 200-250 mg di ferro. Per questo motivo i pazienti possono manifestare sovraccarichi di ferro dopo solo 10-12 trasfusioni. Considerando che l'uomo non è dotato di un meccanismo per rimuovere il ferro in eccesso, in un individuo di 70 kg il carico cumulativo è pari a 35g/die di ferro in eccesso. Questo accumulo di ferro nel sangue bisogna eliminarlo con una terapia a base di farmaci detti chelanti, che sequestrano ed eliminano il ferro. Dei farmaci cioè che siano in grado di legarsi con un metallo presente nell'organismo per formare quello che viene chiamato un chelato. Con questo processo il metallo perde il suo effetto tossico e viene eliminato dal organismo.  

Per la talassemia intermedia, il trattamento è sintomatico. Le trasfusioni non sono necessarie. Nei pazienti che non sono sottoposti a trasfusioni o che si sottopongono a delle trasfusioni ma con uno schema di modesta entità, le complicanze cardiache sono estremamente comuni. In questi cosi si verifica spesso una anemia cronica, che viene tratta con trasfusioni, così come un accumulo di ferro nel muscolo cardiaco, che può portare persino alla morte.

Negli ultimi 20 anni, il trattamento della talassemia major è migliorato in modo evidente, ottenendo un netto incremento nei tassi di sopravvivenza e un miglioramento nella qualità della vita dei malati. La talassemia si passa di genitore in figlio tramite i geni. I geni portano le informazioni su caratteristiche dell’individuo come il colore degli occhi, il colore dei capelli e il tipo di emoglobina.

La talassemia è ereditaria, non è contagiosa e non viene trasmessa da germi.

2. Quadri clinici o sindromi cliniche dell'anemia mediterranea

Le talassemie vengono classificate in base al quadro ematologico e alla gravità delle manifestazioni sintomatologiche e sono riconoscibili tre quadri clinici che comprendono la maggioranza dei casi:

Il gene che codifica per la beta globina è localizzato sul cromosoma 11. Si conoscono più di 200 alterazioni di questo gene che causano una beta talassemia. Quando entrambe le copie (materna e paterna) del gene sono difettose (una condizione detta omozigosi), si può avere talassemia major oppure talassemia intermedia.

Le persone che possiedono una sola copia alterata del gene sono dette eterozigoti, e in genere non presentano alcun sintomo, o sintomi molto lievi. Queste persone sono in genere i portatori sani della malattia o microcitemici. La manifestazioni più gravi si osservano nelle forme omozigoti. 

Si ritiene che in tutta Italia oggi ci siano circa 5.500 malati viventi affetti da b-talassemia major, per la maggior parte concentrati nelle aree “microcitemiche”. Senza le campagne di prevenzione attuate, si è calcolato che l’incidenza sarebbe di almeno 400 nuovi casi ogni anno.

3. Trattamento e guarigione di casi di anemia mediterranea

La b-talassemia major non trattata è costantemente fatale. I mezzi terapeutici oggi a nostra disposizione hanno contribuito a determinare non solo il prolungamento e il miglioramento della qualità di vita dei pazienti, ma anche ad eliminare o quasi le manifestazioni un tempo tipiche della malattia. Il primo approccio terapeutico alla b-talassemia vengono rappresentate dalle emotrasfusioni. Prima degli anni ’60 venivano praticate solo saltuariamente, quando la grave anemia poneva il malato in pericolo di vita. Oggi il livello di Hb pretrasfusionale è fissato fra 9.5 e 10 g/dl.

Nel malato affetto da b-talassemia le emotrasfusioni rappresentano il mezzo terapeutico capace di ridurre la condizione di cronica anemia e sono anche in grado di intervenire sulle principali manifestazioni cliniche della malattia modificandole. Il mantenimento di un livello di Hb di 9 g/dl assicura al paziente crescita e sviluppo regolari. 

Ma se dovessimo parlare di guarigione (e non più di terapie), il trapianto di midollo osseo rappresenta attualmente l’unica possibilità di guarigione per il paziente affetto da b-talassemia, anche se gli enormi progressi compiuti dalla genomica negli ultimi anni renderanno presto possibile la cura di questa malattia con la terapia genica. Il trapianto di midollo osseo costituisce  la prima e fino ad ora unica terapia in grado di portare ad una guarigione definitiva ad un paziente b-talassemico. Tale trapianto è possibile però o quando è disponibile un donatore consanguineo compatibile (fratello o sorella), o legato alla possibilità di trovare un donatore compatibile non consanguineo dalla banca internazionale di donatori di midollo osseo. 

Nelle procedure del trapianto di midollo osseo, per valutare la possibilità di sopravvivenza e la guarigione dei malati dobbiamo necessariamente prendere in considerazione tre criteri:

• La presenza di epatomegalia (segno clinico caratterizzato da aumento di volume del fegato)
• Epatomegalia notevole con quadro istologico di fibrosi portale
• Grave siderosi epatica  per accumulo patologico di ferro nel fegato a seguito di insufficiente o tardiva terapia ferro-chelante.

Con questi criteri è possibile contraddistinguere tre gruppi di pazienti per classe di rischio:

Attualmente la probabilità di sopravvivenza, di sopravvivenza libera da malattia e di rigetto sono rispettivamente del 95%, 90% e 5% per i pazienti includibili in classe I; del 85%, 81% e 4% per quelli compresi in classe II e del 78%, 54% e 33% per quelli in classe III. Generalmente vengono sottoposti a trapianti pazienti in età infantile, ma grazie all’affinamento della tecnica e all’esperienza accumulata negli anni è ora possibile eseguire un trapianto di midollo osseo anche su pazienti non più in età pediatrica.

4. Storia e distribuzione geografica dell'anemia mediterranea

La storia scientifica delle talassemie inizia nel 1925, quando i due pediatri statunitensi Thomas Cooley e Pearl Lee identificano il quadro morboso della malattia. Essi notano in cinque loro piccoli pazienti anemia, ingrossamento della milza e fegato, presenza di leucociti e globuli anemici, allargamento delle ossa del cranio e della faccia, alterazioni delle ossa lunghe e scolorimento della pelle. Tutti questi pazienti erano di origine mediterranea: infatti, il Mar Mediterraneo veniva indicato con il termine greco ταλασσα (talassa) da cui ha origine la denominazione di questa classe di patologie.

Successivamente, è stata riscontrata una diffusione piuttosto elevata anche in Africa, nel Medio Oriente e nei paesi europei che si affacciano sul Mediterraneo.  In seguito, due noti ematologi italiani, Ezio Silvestroni e Ida Bianco, dimostrarono che un individuo nasce malato di Anemia mediterranea solo se entrambi i genitori sono portatori sani del gene responsabile della malattia. 

Furono, George Whipple, premio Nobel nel 1934 per le ricerche sulla fisiopatologia e la terapia dell’anemia perniciosa e William Bradford, entrambi alla Rochester University a comprendere definitivamente e con certezza che si era in presenza di una malattia del sangue che traeva la propria localizzazione nei paesi affacciati sul mar Mediterraneo.

L’incidenza maggiore è presente in Grecia (5-10%), Cipro (10-15%), Libano, Israele, Bulgaria, Romania, Georgia, Azerbaijan (7%) e fra gli Ebrei Curdi, dove raggiunge anche il 20%. 

Attualmente, si può affermare che si è diffusa in tutto il mondo e questo è dovuto  ai continui spostamenti di individui da una regione all’altra. L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha stimato la presenza in Europa, Africa e Asia di circa 180 milioni di individui microcitemici, di cui il 40% è portatore sano di β-talassemia. La talassemia è presente anche negli USA ed in Australia, dove, però, non si può identificare con facilità a causa del rilevante flusso migratorio di popolazioni eterogenee. 

In Italia la prevalenza dei portatori sani di b-talassemia varia tra il 2,4% del Lazio, il 5- 8% della Puglia, il 7-8% della Sicilia e il 12,9% della Sardegna.

Si può calcolare che su una popolazione di circa 55 milioni di abitanti vi siano in Italia circa 3 milioni di b-talassemici, la maggioranza dei quali sono eterozigoti cioè “portatori sani”.

La Sardegna è una delle regioni italiane a più alto rischio per l’elevato numero di portatori sani (300.000 circa) su una popolazione di circa 1,6 milioni. In pratica un sardo ogni otto si calcola sia microcitemico. Risulta di conseguenza più facile piuttosto che altrove che si formi una coppia a rischio. Secondo le ultime statistiche è a rischio una coppia su settanta. 

Lo studio della distribuzione geografica di questa malattia mostra che sono tanto più colpite quelle zone in cui era diffusa la malaria.

Vi è forse un legame fra la malaria e la talassemia? La malaria è una malattia dovuta a un parassita, il plasmodio, che, inoculato dalla puntura della zanzara Anopheles, penetra nei globuli rossi di un individuo. Ma se i talassemici  hanno i globuli rossi più piccoli, più spessi e deformati, il parassita non è in grado di riprodursi in essi. Per questo motivo nelle zone malariche sono sopravvissute in maggior numero le persone portatrici della talassemia minor rispetto agli altri individui sani; a causa di ciò la percentuale di ammalati di talassemia aumenta e di conseguenza aumenta la possibilità che vengano concepiti figli ammalati in forma grave.

5. Anemia mediterranea: la prevenzione

Oggi si calcola che in Italia esistono oltre 2 milioni di portatori sani. Da questi semplici dati si comprende l’importanza di sapere con certezza l'eventuale stato di portatore sano. Infatti esiste una elevata probabilità che si incontrino due portatori sani formando così una coppia a rischio ( una su 270 coppie). Inoltre è importante ricordare che lo stato di portatore sano è silente cioè non da manifestazioni di malattia e pertanto solitamente si è del tutto ignari di esserlo. Per prevenire la talassemia è indispensabile che tutte le coppie che intendono procreare si sottopongano ad alcune semplici indagini di laboratorio atte a rilevare con certezza la condizione di portatore sano.

Il test è raccomandato non solo a tutti i giovani adulti, ma anche alle coppie in età fertile, indipendentemente dal fatto che abbiano avuto un figlio sano. L’importanza della scoperta sta nella consapevolezza che il soggetto acquisisce di essere portatore sano considerando che l’incontro con un partner anch’egli portatore sano comporta il rischio di avere un figlio ammalato.

• Nel caso che solamente uno dei due sia portatore sano la prole sarà anch’essa certamente sana. In questo caso vi è la probabilità del 50% di avere un figlio portatore sano.
   
• Se entrambi i componenti sono portatori sani esiste il 25% di probabilità che il figlio nasca ammalato. La stessa coppia ha il 50% di probabilità di avere figli portatori sani e il 25% di figli sani. 

La possibilità di generare un figlio malato rimane invariata ad ogni gravidanza indipendentemente dall’aver avuto uno o più figli sani. Facendo gli esami ematologici di primo livello per talassemia in Centri qualificati eseguendo:

•  Emocromo 
•  Dosaggio Hb A2
•  DosaggioHb F
•  Ricerca delle emoglobine anomale 
•  Resistenze osmotiche 
•  Sideremia
•  Ferritinemia (carenza di Ferritina)

In tal modo si può svelare lo stato di portatore sano di talassemia. Essere portatore sano significa che uno dei due geni che controllano la produzione dell’emoglobina è difettoso; poiché, però, l’altro gene funziona bene, il portatore è una persona sana. Basta ricordare che nel mondo, il 5% della popolazione (ma in alcune regioni la percentuale sale al 25 per cento) è portatore di geni che provocano disturbi legati dell'emoglobina, in particolare anemia falciforme e talassemia, e ogni anno nascono circa 300.000 bambini affetti da questi disturbi.