Come nasce un farmaco

1. Decide l’azienda farmaceutica

Oggi la realizzazione di un nuovo farmaco è completamente nelle mani dell’industria farmaceutica, la quale ha bisogno della ricerca scientifica accademica per attuare molti dei suoi progetti.

Il sistema però non sta dando buoni frutti come evidenziato anche dai dati raccolti dalla prestigiosa rivista Prescriber: su 961 farmaci approvati dal 1999 al 2008, solo nel due per cento dei casi (circa 19 prodotti) è avvenuto un reale avanzamento di conoscenze e di risultati.

I nuovi farmaci approvati ogni anno a volte sono solo una versione lievemente modificata di un vecchio farmaco di cui sta per scadere il brevetto, che dura vent’anni.

Altre volte addirittura gli studi clinici hanno come obiettivo solo la “non inferiorità” di un nuovo farmaco rispetto a quelli già in uso.

Vi sono invece campi di studio quasi del tutto dimenticati dall’industria, come quelli sulle malattie rare, che colpiscono non più di cinque persone su diecimila, e a cui sono destinati i farmaci cosiddetti “orfani”.

Si ritiene che vi siano 985 prodotti che potrebbero essere attivi su una o più di queste patologie, ma negli ultimi tredici anni ne sono stati approvati soltanto 85.

I rimanenti attendono che qualcuno se ne occupi, ma mancano fondi e interessi da parte dell’industria farmaceutica, perché gli ammalati sono pochi e i capitali investiti nella ricerca non si potrebbero recuperare con le vendite.

2. Una strada in salita e obiettivo proteine

• Una strada in salita
  La condizione ideale per arrivare a sviluppare un nuovo farmaco è conoscere i meccanismi di una malattia, ma è quella meno frequente perché la biologia del nostro organismo è molto complessa e non c’è un “manuale di istruzioni”.
  Inoltre, il nostro corpo è provvisto di ottime barriere antiveleni (membrane che proteggono il cervello, acidi dello stomaco, intestino, fegato, reni) per difendersi dalle sostanze estranee, farmaci compresi.
  E ancora: siamo diversi l’uno dall’altro e non assorbiamo i farmaci nel medesimo modo.

• Obiettivo proteine
  «Quasi sempre il bersaglio dei farmaci sono le proteine contenute nelle nostre cellule. Nel nostro corpo ci sono almeno 50mila proteine ma, per ora, soltanto di seimila conosciamo la forma in tre dimensioni», spiegano nel libro Come nascono le medicine – La scienza imperfetta dei farmaci (Zanichelli, 2014) Maurizio D’Incalci e Lisa Vozza, rispettivamente dirigente del Dipartimento di oncologia dell’Istituto di ricerche farmacologiche Mario Negri di Milano, e biologa e membro della direzione scientifica dell’Associazione italiana per la ricerca sul cancro.
  
  
  «Se consideriamo il farmaco come una sorta di chiave, la serratura sarà la proteina recettore», aggiungono gli autori.
  «Alcuni farmaci si legano al recettore e causano una riposta, altri invece lo bloccano».

3. L’aiuto della robotica, i test in provetta

• L’aiuto della robotica
  Una volta identificato il bersaglio del farmaco, occorre svilupparlo.
  La strada più veloce è valutare tutti i composti presenti in una collezione di sostanze: un’azienda farmaceutica ne possiede anche più di tre milioni.
  Grazie agli analizzatori robotizzati e a software dedicati, in pochi giorni, se si è fortunati, si ricava almeno un composto promettente chiamato “guida” (in inglese lead) su cui lavorare.
  Altre volte invece si sfrutta qualche molecola già presente in natura per ottenere il farmaco desiderato.
  È il caso per esempio dell’aspirina, un farmaco vecchio più di un secolo e il cui principio attivo è l’acido acetilsalicilico, una versione più tollerabile dell’acido salicilico estratto dalla corteccia del salice bianco.

• I test in provetta
  Per capire se il farmaco funziona ed è sicuro, bisogna testarlo.
  La prima serie di test si fa in provetta (in vitro), somministrando il farmaco a un gruppo di cellule malate prelevate dai pazienti e fatte crescere in un liquido pieno di nutrienti chiamato brodo di coltura.
  Per verificare se le cellule muoiono, smettono di proliferare o riprendono vigore basta un microscopio. Per analisi più approfondite si fanno test biochimici o genetici.
  «Serve anche un esperimento di controllo con cellule sane, perché se il farmaco è specifico per la malattia che si vuole curare, le cellule sane non dovrebbero subire alcun effetto. Inoltre, per escludere che altri fattori indesiderati influiscano sul risultato e confondano gli scienziati, bisogna sottoporre le cellule sane e quelle malate ai medesimi trattamenti, senza però la somministrazione del farmaco», spiegano D’Incalci e Vozza.
  Nella foto in alto a sinistra, una ricercatrice studia i microbi patogeni resistenti agli antibiotici. Questi farmaci, che agiscono bloccando il meccanismo replicativo dei batteri, sono ormai vecchi: gli ultimi antibiotici sono stati messi a punto nel 2009.

• Gli esperimenti sugli animali
  Ma la risposta di un medicinale non si può misurare solo in provetta perché alcuni effetti compaiono soltanto in un organismo completo e non in cellule isolate.
  Si ricorre allora ai test sugli animali, condotti rispettando le regole di un Comitato etico e richiesti per legge, in più di una specie, prima che si possa passare alla sperimentazione clinica nell’uomo.
  Più del 95 per cento dei test è fatto su topi e ratti, che ci assomigliano sia per le caratteristiche genetiche sia per molte delle malattie che sviluppano.
  Ma si lavora anche su moscerini della frutta, vermi e pesci. Sulle scimmie si effettuano soprattutto analisi comportamentali.

4. Gli studi sull’uomo

Le statistiche dicono che soltanto una molecola su mille passa l’esame degli esperimenti preclinici nelle cellule e negli animali ed è poi pronta per essere sperimentata sull’uomo, in soggetti volontari, con studi clinici controllati in tre fasi:
- Fase I: si valuta la sicurezza su poche decine di volontari sani e di pazienti (ammalati) volontari. Per farmaci antitumorali, solo sui pazienti.
- Fase II: si stabilisce se il farmaco è attivo e tollerabile in 100-300 pazienti volontari.
- Fase III: si verifica se il composto è più efficace della terapia standard o del placebo (sostanza senza effetti) in 1.000-10.000 pazienti volontari e in più ospedali. Gli studi più rigorosi misurano la sopravvivenza effettiva del paziente, quelli meno rigorosi misurano solo parametri collegabili alla sopravvivenza, come per esempio quelli biochimici nel sangue.

Uno studio clinico rigoroso dovrebbe essere:
- randomizzato, vale a dire con la distribuzione casuale (dall’inglese random) dei soggetti tra il gruppo di pazienti che assume la terapia sperimentale e il gruppo di controllo che assume la terapia standard o eventualmente il placebo (sostanza senza effetti);
- cieco, cioè condotto in modo che i medici non debbano sapere cosa somministrano né i pazienti cosa assumono per evitare condizionamenti psicologici;
- valutato alla fine da ricercatori esterni e non da chi somministra i trattamenti.

Molto spesso si fa un uso inappropriato del placebo: se per una malattia esiste già un trattamento e si vuole testare un nuovo farmaco, le eventuali differenze di efficacia vanno misurate rispetto al farmaco in uso e non al placebo.

Superati tutti i test, per il nuovo farmaco serve l’autorizzazione, che nei paesi dell’UE è rilasciata dall’European Medicines Agency (EMA), l’Agenzia europea per le medicine, i cui dati sono riservati.

Invece dovrebbero essere comunicati a chi ha partecipato agli studi. C’è poi la farmacovigilanza: ogni reazione avversa non prevista dalle sperimentazioni, segnalata da medici, farmacisti, Asl, ospedali, è inviata alla Rete nazionale di farmacovigilanza dell’AIFA, l’Agenzia italiana del farmaco.

In alcuni casi i farmaci sono ritirati dal commercio. E se si scoprono gravi irregolarità nelle sperimentazioni, ci possono essere anche conseguenze penali.

Nella foto in alto a sinistra, tre volontarie si sottopongono alla sperimentazione di un farmaco all’Ospedale universitario Txagorritxu, a Vitoria-Gasteiz, Spagna.

5. La tragedia talidomide e nati per caso

• La tragedia talidomide
  La talidomide era il principio attivo di un farmaco sedativo e antinausea prodotto dalla tedesca Grünenthal e molto venduto alla fine degli anni ‘50 per curare le nausee in gravidanza: causò in pochi anni la nascita di migliaia di bambini con gravi malformazioni agli arti.
  Purtroppo non era stato sperimentato su animali gravidi. Fu ritirato nel 1961 e solo nel 2012 la casa farmaceutica presentò ufficialmente le proprie scuse con un memoriale dedicato alle vittime.

• Nati per caso
  - Nel 1928 Alexander Fleming, medico e biologo inglese, osservò una piastra di batteri inquinata da una muffa che impediva ai bacilli di crescere: aveva isolato la sostanza antibiotica penicillina dal fungo Penicillium notatum, scoperta che gli valse il premio Nobel per la medicina nel 1945.
  
  - Nel 1965 il chimico statunitense Barnett Rosenberg, studiando il comportamento di batteri immersi nella corrente elettrica, scoprì che un composto del platino, formatosi nell’esperimento, bloccava la crescita delle cellule batteriche. La sostanza oggi è un noto antitumorale: si chiama cisplatino e blocca anche la crescita delle cellule cancerose.