Il DNA e il mistero della vita

1. Bersaglio di nuovi farmaci e quattro lettere + due

• Bersaglio di nuovi farmaci
  Sono moltissime le forme che il Dna può assumere.
  A cominciare a catalogarle, in una specie di "atlante" senza precedenti, sta lavorando un gruppo di ricercatori del Baylor College of Medicine di Houston e dell'Università di Leeds.
  Grazie a una sofisticata tecnica per immagini, chiamata tomografia crioelettronica, e a successive simulazioni condotte con un super computer, hanno studiato piccole sequenze di Dna chiuse, cioè con i due estremi legati in modo che la molecola formasse un anello, e scoperto che questi micro-circoli subiscono varie contorsioni e ripiegamenti.
  «Nonostante la doppia elica sia una delle più note immagini della biologia», ha spiegato Jonathan Fogg, uno dei coautori della ricerca, «questa lunghissima molecola può descrivere cerchi, avvolgimenti a otto e persino spirali. Tutto questo avviene perché possa rimanere “impacchettata” nello spazio ridottissimo del nucleo cellulare, generando avvolgimenti più stretti nei tratti poco utilizzati e più larghi nelle zone più importanti».
  Riuscire a osservare questi microcircoli consente di analizzare le differenti strutture biologicamente attive del Dna: ciascuna di esse permette l’interazione con proteine, con altre molecole di Dna o con preparati anticancro, adattando la cellula al processo richiesto.
  Ciò significa che in futuro, a seconda della sua conformazione molecolare, il Dna potrebbe diventare il bersaglio di una nuova generazione di farmaci, capaci di orientarsi nelle pieghe della molecola per operare con precisione nei punti chiave.

• Quattro lettere + due
  Sappiamo fin dagli anni Sessanta che il Dna di tutti gli esseri viventi, dalle alghe alle balene, è una lunga serie di istruzioni codificate con quattro lettere soltanto, A, T, C e G, iniziali delle basi azotate che lo compongono.
  Queste istruzioni, variamente alternate, servono a costruire le proteine, molecole deputate a garantire l’integrità delle cellule e regolarne le funzioni.
  Adesso però un gruppo di biologi americani dello Scripps Research Institute di La Jolla, in California, ha annunciato di essere riuscito a fabbricare in laboratorio due basi artificiali del Dna, capaci di entrare in una cellula comportandosi come le quattro naturali: indicate con le lettere X e Y, serviranno a scrivere codici nuovi, finora mai esistiti in natura.
  Le nuove lettere sono state inserite nel Dna di un comune batterio, l’Escherichia coli, che non solo le ha tollerate, ma le ha replicate nelle generazioni successive.
  Per ottenere questo risultato, i ricercatori hanno modificato il Dna del batterio, inducendolo a creare una proteina trasportatrice che aiutasse le nuove lettere a inserirsi in un particolare tratto di genoma.
  Questo cavallo di Troia della genetica ha fatto sì che le nuove basi riuscissero a superare il controllo di alcune speciali molecole “poliziotto”, il cui compito è eliminare eventuali difetti nelle catene di Dna.
  La creazione di questo primo organismo vivente artificiale apre la via alla possibilità di fabbricare forme di vita batterica completamente nuove, in grado di fare ciò che vogliamo: per esempio, produrre biocarburante.
  Ma pone in prospettiva un inquietante interrogativo: quali organismi alieni verranno prodotti in futuro?

2. La tecnica del “taglia e cuci”

Al momento la comunità scientifica è in grande fermento per l’affermarsi di una nuova tecnologia per la riscrittura del Dna, chiamata Crispr-Cas9, che si è dimostrata capace di modificare nel modo voluto l’espressione di specifici geni.

Un gruppo di ricercatori americani dell’Università di California a Berkeley, per esempio, è riuscito a diminuire i livelli di colesterolo in un gruppo di topi di laboratorio.

«Il Crispr-Cas9 agisce come una “forbice molecolare” per tagliare l’elica del Dna nel punto desiderato e sostituirne un tratto in modo da inattivare selettivamente uno specifico gene», spiega Jennifer A. Doudna, docente di biochimica, biofisica e biologia strutturale presso l’ateneo californiano.

«La nostra tecnica è di particolare interesse per arrivare a capire nei dettagli i ruoli dei singoli tratti di Dna e in che modo le mutazioni alla base di patologie genetiche causino l’alterazione delle funzioni siologiche delle cellule».

Questa metodica, che consente di eseguire più manipolazioni genetiche per volta, è già utilizzata nei laboratori di tutto il mondo: alcuni si sono concentrati sulla riprogrammazione delle cellule staminali da utilizzare nel campo della medicina rigenerativa, altri hanno tentato di modificare i globuli bianchi per trattare pazienti infettati dal virus dell’Hiv.

Ma chi ha osato di più è il genetista cinese Xingxu Huang della Nanjing University, che ha manipolato il genoma di alcune cellule di scimmia Macaca fascicularis, trasferendole in embrioni “in vivo” a uno stadio molto primitivo. Degli 83 impianti, dieci hanno dato origine a gravidanze.

Almeno la metà, però, si è conclusa con un aborto spontaneo e nei piccoli nati non tutte le cellule hanno conservato le modifiche desiderate. Malgrado la rivista Science abbia considerato il lavoro di Huang una delle migliori scoperte scientifiche del 2013, sono molti i dubbi sull’effettivo successo di questi esperimenti.

Ogni giorno il nostro Dna è danneggiato da radiazioni Uv, radicali liberi e altre sostanze cancerogene, ma anche senza tali attacchi esterni, nel genoma di una cellula possono verificarsi migliaia di cam- biamenti spontanei.

Altri difetti possono manifestarsi quando il Dna viene copiato durante la divisione cellulare, un processo che avviene diversi milioni di volte ogni giorno nel corpo umano. La ragione per cui il nostro materiale genetico non si disintegra è stata scoperta da tre ricercatori che per questa ragione hanno ottenuto il Nobel per la chimica del 2015.

Si tratta dello svedese Tomas Lindahl, dell’americano Paoul Modrich e di Aziz Sancar, di origine turca e cittadino americano, che hanno individuato il complesso sistema di riparazione biochimico che funziona come una vera e propria “cassetta degli attrezzi”, in grado di riparare il Dna danneggiato e salvaguardare le informazioni genetiche.

3. Bambini su misura e il peso del Dna nel mondo

• Bambini su misura
  Per quanto riguarda l’uomo, oltre ai possibili rischi biologici, si pone un serio dilemma etico.
  Se il Crispr-Cas9 permette di agire direttamente sul Dna, correggendo le sequenze “errate”, causa di malattie genetiche senza speranza, potrebbe un giorno essere usato, come si sta facendo con le scimmie, per “plasmare” un embrione fecondato in vitro introducendovi le caratteristiche desiderate per il futuro nascituro.
  Il rischio è che la riscrittura del codice genetico sia la via per un futuro popolato da superuomini e bambini su misura, ma solo per chi potrà permetterseli.
  Perché non cercare di ottenere un figlio con gli occhi azzurri e i capelli biondi? O dotato di un super cervello per surclassare i suoi coetanei? Finora la prudenza ha avuto la meglio.
  Una decina di nazioni, in una lista che non include gli Stati Uniti, hanno vietato la sperimentazione di interventi bio-ingegneristici sul Dna.
  La convenzione europea per i Diritti dell’Uomo afferma che intervenire sul patrimonio genetico per scopi non medici costituirebbe un crimine nei confronti della dignità dell’uomo.
  Ma tutte queste dichiarazioni risalgono a prima che fosse materialmente possibile intervenire con precisione sui geni.
  Per arginare il pericolo, un gruppo di cinque scienziati, coordinati da Edward Lanphier, presidente dell’Alliance for Regenerative Medicine, ha scritto alla rivista Nature, chiedendo una moratoria internazionale per l’utilizzo e la regolamentazione della riscrittura del Dna.
  Nell’articolo si esortano tutti i colleghi a rifiutare con fermezza le modi che di embrioni, anche se a solo scopo di ricerca.

• Il Dna del mondo pesa 50 miliardi di tonnellate
  Per stimare la biodiversità del mondo un team di scienziati dell’Università di Edimburgo ha ideato un nuovo metodo: calcolare quanto Dna è contenuto nel pianeta.
  Per farlo i ricercatori hanno classificato microbi, animali, piante, funghi, virus e batteri esistenti sulla Terra e hanno calcolato la loro biomassa, moltiplicandola poi per la stima del numero di esemplari viventi.
  Poi hanno calcolato il numero di cellule contenute in ognuno di questi organismi e moltiplicato questa cifra per la quantità di Dna contenuta in ogni cellula.
  Si è così poi stimato che tutto il Dna del mondo peserebbe 50 miliardi di tonnellate, una quantità in grado di riempire un miliardo di navi container.

4. Grazie alla genetica si catturano anche gli assassini

Come spesso ci ricorda la cronaca, l’analisi del Dna ha ormai assunto un ruolo determinante nell’attività investigativa.

In caso di omicidio, violenza sessuale o aggressione, per esempio, si può confrontare l’impronta genetica del sospettato con quella ottenuta da tracce di materiale biologico rinvenute nel luogo dov’è avvenuto il reato.

Sebbene il Dna umano sia uguale al 99,9 per cento in tutti gli individui, è quel minuscolo 0,1 che rende ciascuno di noi diverso da chiunque altro. Sono dai 4 ai 5 milioni le piccole differenze tra due coppie dei 46 trilioni di basi azotate che compongono il Dna a renderci assolutamente unici.

Per questo analizzare tali differenze significa identificare una persona senza possibilità di errore. Da quando, nel 1984, il genetista britannico Alec Jeffreys mise a punto il primo metodo per riconoscere le persone attraverso il loro codice genetico, i progressi nel campo della biochimica hanno portato allo sviluppo di una varietà di analisi sempre più raffinate. 

Per eseguirle bastano campioni piccolissimi di tessuti, sangue, capelli, saliva, sperma o anche solo delle impronte. Il test si basa sui cosiddetti “microsatelliti”, cioè unità di Dna contenenti da dieci a centinaia di basi, che differiscono nel modo in cui si ripetono nei diversi individui: proprio come le impronte digitali, sono capaci di delineare un profilo genetico unico per ciascun individuo.

Ma il test del Dna è infallibile? Ai fini forensi, l’analisi del Dna è fondamentalmente un accertamento comparativo tra il profilo della traccia biologica, rinvenuta sul luogo del reato, e il profilo dell’indagato.

I possibili esiti di tale comparazione sono sostanzialmente due: nel caso in cui i profili genetici siano differenti, si potrà affermare con certezza che la traccia biologica non è stata originata da quel determinato soggetto, mentre in caso di perfetta sovrapponibilità dei profili genetici, si fornirà una valutazione statistica della probabilità di condivisione casuale.

La probabilità che due profili di Dna coincidano per puro caso va da 1 su 100 miliardi a 1 su 10mila miliardi, a seconda del test. Tali dati sono indicativi dell’unicità del profilo e, conseguentemente, della pressoché certa identificazione di ogni singolo soggetto. Ma la possibilità di un errore è sempre in agguato.

Anche nelle analisi più accurate, l’incertezza del fattore umano è inevitabile. La conversione del sequenziamento del Dna in profilo genetico è oggi effettuata tramite software disponibili in commercio, ma questi dati devono poi essere interpretati da operatori esperti in modo da individuare possibili errori.

Essi potrebbero essere causati, per esempio, dalla scarsa quantità del Dna esaminato, dal suo degrado, dalla presenza di materiale biologico estraneo o dal fatto che un campione potrebbe essere stato “inquinato” da un altro analizzato prima.

Per combattere terrorismo e criminalità è stata approvata in Italia una legge che istituisce una banca dati del Dna allo scopo di registrare il profilo genetico di persone indagate a vario titolo o detenute.

Molto discussa dal punto di vista giuridico, stenta però a trovare concreta applicazione, rischiando una procedura di infrazione da parte della Commissione europea.

Ci vorrà dunque del tempo prima di arrivare a emulare la Gran Bretagna, dove sono già stati registrati 4,5 milioni di persone, o gli Stati Uniti dove ormai da vent’anni il Dna dei sospetti criminali finisce nella banca dati dell’Fbi o, più recentemente, in quelle di molti corpi di polizia locali.

5. Sulle tracce dei nostri avi

Per orientarsi nell’intricato labirinto della storia, un consorzio internazionale di scienziati, ha messo a punto un sistema chiamato Gps, dalle iniziali di Geographic population structure.

Si tratta di un algoritmo che traduce le informazioni genetiche in coordinate geografiche, che rivelano il luogo di origine degli individui proprio come un normale navigatore riesce a individuare la nostra esatta posizione, elaborando le onde radio dei sistemi satellitari.

L’algoritmo è stato costruito analizzando oltre 130mila firme genetiche, i cosiddetti “marcatori informativi di ancestralità”, costituite da elementi del Dna le cui caratteristiche cambiano significativamente a seconda della regione geografica di origine del soggetto.

«Quello che riusciamo a ottenere», racconta Eran Elhaik, coordinatore dell’équipe di scienziati che ha condotto lo studio, «non è un modo per scoprire dove siamo nati, informazione contenuta già nel nostro passaporto, ma dove si è formato il nostro Dna, andando a ritroso fino a mille anni fa».

L’algoritmo è stato testato con ottimi risultati sul patrimonio genetico di 1.650 individui appartenenti a 40 popolazioni, riuscendo nell’83 per cento dei casi ad assegnare ogni persona alla propria nazione e talora persino a una città o a un villaggio.

Oltre alla ricostruzione della genealogia e allo studio dei fenomeni migratori, il Gps genetico può essere applicato con successo alla medicina su misura, dato che alcune terapie farmacologiche hanno un’efficacia diversa a seconda del gruppo etnico.

Ma uno degli aspetti più innovativi dell’algoritmo Gps è che per la sua costruzione ci si è basati su un paradigma che permette di abbandonare definitivamente il concetto storico di razza.

Non esistono popolazioni umane pure: tutte sono frutto del mescolamento di una manciata di componenti genetiche di base.

La prova del Dna può essere effettuata utilizzandone i due differenti tipi presenti nelle cellule umane: il Dna nucleare e il Dna mitocondriale.

1. Il primo, paragonabile alle impronte digitali, è l’unico che permette di identificare con certezza un soggetto. Si trova nel nucleo delle cellule ed è ereditato per metà dalla madre e per l’altra metà dal padre. Un figlio perciò avrà un Dna che è il risultato di una combinazione di quelli dei genitori. Il test del Dna nucleare è pertanto quello più usato per eseguire gli accertamenti di paternità.
2. Il Dna mitocondriale è invece il materiale genetico presente nei mitocondri, le centrali energetiche della cellula, e ha la particolarità di trasmettersi inalterato dalla madre ai figli: dà quindi la certezza della discendenza materna. Essendoci migliaia di mitocondri in ogni cellula umana, il Dna mitocondriale può essere estratto da sole poche cellule e quindi anche da campioni ridotti.